- Daha sonra oyunculuk dünyasına kısa bir ara verdi ve 2003 yılında ‘Charlie’nin Melekleri: Tam Gaz’ ile ekrana geldi. Bundan sonra ‘Bobby’ (2006) filminde rol aldı. Bunu takiben, Mr. Brooks (2007), The Joneses (2010) ve Margin Calls (2011) dahil olmak üzere birçok yayın verdi.
- 2005 yılında İtalyan bir tasarımcı olan 'Donatella Versace' tarafından imzalandı. Madonna 2005-2006 Moda Evi Kampanyasının son yüzü olarak.
- Temmuz 2007'de Vanity Fair Magazine tarafından yapılan bir ankete göre, o ve o zamanlar kocası olan Ashton Kutcher, Dünyanın En İyi Giyinmiş Altıncı Çifti.
- 2009'da eski eşi Ashton Kutcher ile birlikte 'Demi ve Ashton Vakfı' nı (DNA) kurdu; bu vakıf çocuk cinsel köleliğine karşıdır.
- 2011'in sonunda başka bir film “Lovelace” imzaladı; ancak bazı sağlık sorunları nedeniyle rolünü oynayamadı. Ardından rol için Sarah Jessica Parker onun yerini aldı.
- Şubat 2017'de İmparatorluğun kadrosuna tekrarlayan bir rolle katıldı.
- Ayrıca Jessica Lange ve Shirley MacLaine ile Wild Oats'ta rol aldı, dizi ilk olarak Mayıs 2017'de Netflix'te oynandı.
- Oyunculuk kariyerinin yanı sıra, Bruce Willis, Arnold Schwarzenegger ve Sylvester Stallone ile birlikte Planet Hollywood'da (temalı restoranlar zinciri) yatırımcıydı.
- Ayrıca, dünyadaki en yüksek profilli bebek koleksiyoncusu olarak biliniyor. En sevdiği bebek Gene Marshall moda bebeği ve 2.000 bebeğini barındıracak ayrı bir evi vardı.
- Ayrıca 'Moving Pictures' adında bir Prodüksiyon Şirketi yönetiyor “Austin Powers: International Man of Mystery” (1997), devam filmleri “Austin Powers: The Spy Who Shagged Me” (1999) ve “Austin Powers in Goldmember” (2002) gibi birçok film çekmiştir.
- 41. doğum gününde, ünlü fotoğrafçı Mario Testino'yu çıplak fotoğraflarından oluşan bir sete tıklaması için tuttu. Bu fotoğraflardan biri, fotoğrafçının 'İzin Verin' kitabı için kullanıldı.
- Göğüs büyütme ameliyatı ve kalçalarındaki, sırtındaki ve midesindeki yağları azaltmak için diğer birkaç kozmetik ameliyat da dahil olmak üzere sık sık bıçağın altına girdi.